İmmünosüpresif Tedavi Protokollerinde Kalsinörin İnhibitörleri ve Kortikosteroidlerin Azaltılması ya da Tedaviden Çekilmesi

İmmünosüpresyonun gelişim süreci içinde öncelikli amaç her zaman greftin rejeksiyondan korunması ve uzun ömürlü olmasının sağlanması olmuştur. Yıllar içinde gelişen modern immünosüpresif te¬davi artık bu amacın yanında, yan etki profilinin de olabildiğince daralmasını sağlamaya çalışmaktadır. Özellikle steroid ve kalsinörin inhibitörleri (KNİ) iyi bilinen ve hasta yaşam kalitesini olumsuz etkileyen yan etkileri yanında greft yaşam süresini kısıtlayan kronik toksisite gibi çok önemli sorunlara da yol açabilmektedir. Nefrotoksisite dışında, günümüzde immünosüpresif tedavinin yan etkileri arasında kar-diyovasküler hastalıklarda önemli risk artışı ve aşırı immünosüpresyon nedeni ile gelişebilecek infeksi-yonlar ve maligniteler sayılabilir. Transplantasyon hastasını izleyen hekim, immü-nosüpresif rejimin değişimi konusunda ikilem yaşamaktadır. Bir yanda elde edilen çalışma sonuçlarına dayalı kanıtlar immünosüpresif tedavi protokolünün değiştirilmesini zorlamaktayken, diğer yanda klinikte sorunsuz izlenmekte olan hastaya ilişkin tedavi değişikliğinin ve buna bağlı gelişebilecek potansiyel yan etkilerin yaratacağı sıkıntı bu ikilemin nedenidir. Ancak uzun dönem greft kaybı nedenlerinin başında kronik allogreft nefropatisinin geldiği, bunun da altında yatan önemli sorunlardan birinin kalsinörin in-hibitör toksisitesi olduğunun unutulmaması gerekir. Bu nedenle, nefrotoksisiteden kaçınmak arayışı içinde olunması doğaldır. Klinik kanıta dayalı olarak bu tedavi değişimlerinin yapılması, bazı histopatolo-jik değişikliklerin kliniğe ve diğer laboratuvar bulgu¬larına yansımaması nedeni ile zorluk yaratmaktadır. Ampirik yaklaşımla bu radikal tedavi değişiklikleri¬ne gidilmesi de pratik ve kolay değildir. Özellikle te¬davi değişiminin zamanlaması, değişim sırasındaki renal fonksiyonlar, proteinürinin varlığı ve derecesi gibi önemli parametreler değişim protokolünü ve başarı oranlarını etkilemektedir. Protokol biyopsileri ile kanıta dayalı olarak tedavi değişimlerinin daha rahat yapılabileceği ortadadır. Ancak bu biyopsilerin her merkez tarafından kolay¬ca uygulanamadığı da bilinmektedir. İmmünosüpresif rejimin değiştirilmesinin önemli nedenlerinden biri de kardiyovasküler risklerdir. Transplantasyon popülasyonunda en önemli morta-lite nedeninin kardiyovasküler nedenler olduğu da göz önüne alınarak, stabil seyirli hastalarda bile ma¬sum seyirci olarak hastaların izlenmemesi, kardiyo-vasküler riski azaltmak için gerekirse immünosüp-resyonun da değiştirilmesi düşünülmelidir. Bu gerçekler ışığında son senelerde kalsinörin inhibitörlerinin ve steroidlerin tedaviden çekilmesi¬ne ilişkin birçok çalışma yürütülmektedir. Gerek erken, gerekse geç dönemde değişik alternatifler halinde bu protokollerin uygulanmasını içeren çalışmalar yapılmıştır. Önemli sayıdaki çalışmada, erken evrede iyi fonksiyone eden greftlerde kalsinörin inhibitörleri-nin azaltılmasına çalışılmıştır. Genel olarak bakıldı-yaratmış ve uzun dönemde greft ve hasta kaybı kontrol grubundan farksız bulunmuştur (13). m-TOR inhibitörlerinin tedaviye eklenmesi sonrasında da KNİ'lerin ilk 6 ay içinde tedaviden kesilmesine yönelik birçok çalışma yapılmıştır (14-16). Bu konudaki çalışmaların ilklerinden biri olan ve si-rolimusla yapılan çalışmada transplantasyondan 3 ay sonra CsA+Rapa+PRD olarak başlanan rejim CsA'sız ve CsA'lı olarak 2 kola ayrılarak yürütülmüştür. Akut rejeksiyon oranlarında anlamlı bir farklılık bulun¬mazken, GFR ile bakılan renal fonksiyonlarda CsA kesilen grupta anlamlı bir düzelme sağlandığı görül¬müş ve 36 aylık greft sağkalım oranları da bu grupta daha iyi bulunmuştur (17). Uzun dönem immünosüpresyonda kaçınılmaya çalışılan ikinci ilaç grubu ise kortikosteroidlerdir. Transplantasyon tarihinin başından beri immüno-süpresif rejimlerin içinde yer alan bu ilaçlar T lenfo¬sit aktivasyon kaskadının birçok noktasına etkili ol¬ması nedeni ile halen kolayca vazgeçilebilecek bir ilaç olarak görünmemektedir. Çok iyi bilinen kardi-yovasküler ve metabolik risk faktörlerine olumsuz etkileri ise istenmeme nedenlerinin başında gelmektedir. Kasiske (18) grubunun 2000 yılında yaptığı bir metaanalizde greft kaybı riskinin steroidlerin kesil¬mesi ile anlamlı oranda arttığı ortaya konulmuştur. Özellikle steroid kesilen rejimlerde akut rejeksiyon oranlarında farklı rakamlar bildirilmesine karşın, hemen tüm serilerin birleştiği nokta, posttransplant di¬yabet sıklığının bu grupta anlamlı olarak azalmakta olduğudur. Radikal sayılabilecek bu immünosüpresif tedavi değişimleri sırasında iki önemli noktada titizlik gös¬terilmelidir. İlki immünosüpresyonun yetersiz kal¬ması ile akut rejeksiyon olasılığının artması, ikincisi ise aşırı immünosüpresyonun yol açabileceği sorunlardır. Bu nedenle değişim aşamasında hastaların sık aralıklarla izlenmesinde fayda vardır. ATG indüksi-yonu ile başlanarak ilk 5 gün sonrasında steroidle-rin kullanılmadığı prospektif bir çalışmada 24 aylık greft sağkalım süreleri aynı bulunmuştur (18). Yine daklizumab indüksiyonu yapılan ve Dac+FK+MMF ile devam edilen bir kolun FK+MMF+PRD ile kıyaslandığı 538 hastalık bir çalışmada, akut rejeksiyon ve renal fonksiyon açısından farklılık saptanmazken, diabetes mellitus ve hiperlipidemi oranları steroid grubunda daha fazla bulunmuştur (19).