Renal Transplantasyonda Mikofenolat Mofetil Kullanımı ile Uzun Dönem Greft ve Hasta Sağkalımı

Mikofenolat Mofetil (MMF), bir immünosüpresif olan mikofenolik asidin (mycophenolic acid: MPA) ester prodrug formudur. MPA, ilk kez Gozio tarafından 1896'da birçok Penicillum türevinden üretilmiştir. Transplantasyon alanında öncelikle Morris ve arkadaşları tarafından 1989'da kullanılan ilacın (1), faz 3 klinik çalışmaları 1993'te başlatılmış, 1995'te Amerika Birleşik Devletleri'nde, daha sonra da tüm dünyada yaygın olarak kullanılır hale gelmiştir. Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde 1996'dan bu yana MMF kullanılmaktadır. Mikofenolat mofetilin aktif komponenti olan MPA, inozin monofosfat dehidrogenaz (IMPDH) enziminin selektif ve reversibl inhibitörüdür (2). IMPDH, de novo pürin sentezinde hız sınırlayıcı enzimdir ve inozinden guanozin nükleotidlerinin oluşumunu katalize eder. MMF ile guanozin nükle-otidlerinin (guanozin monofosfat, guanozin trifos-fat and deoksiguanozin trifosfat) deplesyonu T ve B lenfositler üzerinde antiproliferatif etki gösterir. Vücudumuzda lenfositler dışındaki diğer hücrelerin DNA ve RNA sentezi için gerekli olan nükleotidle-rin sağlanması için alternatif "salvage" yolunu kul¬lanabilmesi, lenfositlerin ise normal fonksiyonları ve proliferasyonlarını sağlamak için IMPDH'nin hız sınırlayıcı enzim olduğu de novo yoluna bağımlı olması, MMF'nin lenfositler üzerindeki selektif etki¬sini açıklar. IMPDH enziminin iki izotopu vardır: Tip 1 esas olarak lökositlerde bulunurken, Tip 2 başta aktive lenfositler olmak üzere birçok dokuda saptanmış- tır. MMF, Tip 1'e nazaran Tip 2 izoformunu daha fazla inhibe eder. Bu ilacın, azatioprinden (AZA) ayrıldığı temel nokta yukarıda sayılan nedenlerden ötürü özellikle aktive lenfositler üzerindeki selektif etkisidir. In vitro olarak MMF, T ve B hücre proliferasyo-nunu bloke eder, antikor oluşumunu engeller ve si-totoksik T hücre oluşumunu inhibe eder. Ek olarak, fibroblast ve endotelyal hücrelerin mitojenik cevap¬larını baskılar, mikst lenfosit cevabını engeller, hu¬moral immün cevabın göstergesi olan anti-vimentin antikorlarını baskılar, mezangial hücre aktivasyonu-nu engeller, adezyon moleküllerinin ve/veya ligand-larının glikozilasyonunu azaltır (3).. Bütün bu çalışmalar sonucu, MMF'nin selektif antiproliferatif ve antiadezyon etkilerinden dolayı akut rejeksiyonu, antikor üretimi ve damarlardaki intimal proliferasyonu baskılamasından dolayı da kronik rejeksiyonu engelleyebileceği kansına varıl¬mıştır. MMF, oral yoldan alındığında tam olarak absor-be olur ve hızla esterazlar yoluyla hidrolize olarak MPA'ya dönüşür (4). Lipidde çözünebilen MPA, inaktif metaboliti olan glukuronidin aksine hücre içi¬ne kolayca penetre olabilir. MMF'nin vücuttan atılı¬mı, temel metaboliti olan mikofenolik asit glukuro-nidin böbrekler yoluyla eliminasyonuyla sağlanır. Kronik böbrek yetmezliğinde bu atılım azalacağın¬dan, kronik böbrek yetmezliğinde MMF günlük do¬zunun 2 gram veya altında tutulması gerekir. Ye¬meklerle birlikte alınması, MMF'nin tepe plazma konsantrasyonunu azaltır ve bu konsantrasyona ulaşmasını da 1 saat kadar geciktirir. Takrolimusun MPA'nın MPAG'ye dönüşümünü inhibe ettiği gösterilmiştir (5).