Buradasınız

Anasayfa » Content

Böbrek Nakli Hastalarında Steroid Toksisitesi ve Mikofenolat Mofetil Kullanımı

Steroid Toxicity and Mycophenolate Mofetil Therapy in Renal Transplant Patients

Journal Name:

  • Türk Nefroloji, Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi

Publication Year:

  • 2008
Author NameUniversity of AuthorFaculty of Author
Bookmark/Search this post with
Abstract (Original Language): 
Böbrek nakli hastalarında; steroid, 40 yılı aşkın süredir hem indüksiyon hem de idame tedavisinde immünosüpresyon olarak kullanılmaktadır (1). Uzun zamandan beri bilinen kortikosteroidlerin immün sistem üzerine olan etkisi, dolaşımda bulunan lenfositlerin dağılımını değiştirerek retiküloendotelial sistemde CD4+ hücrelerinin birikmesine yol açmasıdır (2). Yakın zamanda ortaya çıkmıştır ki, kortikostero-id, birçok lenfokin ve sitokinin ekspresyonunu en¬gelleyerek lenfositlerin çoğalmasını ve fonksiyonunu engellemektedir. Kortikosteroidler hidrofobik özelliğinden dolayı kolayca hücreye diffüz olmakta sitoplazmada reseptörüne bağlanmaktadır. Steroid-reseptör kompleksi hücre çekirdeğine geçerek, DNA üzerinde bulunan glukokortikoid response element adı verilen bölgelere bağlanmaktadır. Bu bağlanma transkripsiyon engelleyici faktörlerin ekspresyonuna yol açmakta, bunun sonucunda da birçok sitokinin transkripsiyonu engellenmektedir (3,4). Yakın za¬mandaki kanıtlar kortikosteroidlerin aktive eden protein-1 ve nükleer faktör-KB (NF- KB) gibi trans¬kripsiyon faktörlerin etkilerini engellediğini göster¬mektedir (5,6). Kortikosteroidlerin hücre içi etkile¬rinden dolayı antijen sunan hücreler olan makrofaj, monosit ve dendritik hücrelerde interlökin-1 ve 6'nın oluşumunu engellemektedir (7,8). İnterlökin-1 yardımcı T hücrelerinin uyarılmasında, interlökin-6 B hücrelerinin uyarılmasında görev almasından do¬layı kortikosteroid bağışıklık sisteminin her iki kolu olan hücresel ve hümoral yanıtı engellemektedir. Steroid ayrıca interferon-y ve tümör nekrozis faktö- rü de içeren diğer pro-inflamatuar sitokinlerin olu¬şumunu da engellemektedir (9,10). Sonuç olarak kortikosteroidler lenfositlerin aktivasyonunu, proli-ferasyonunu ve dağılımını etkilemektedir. Böbrek nakli hastalarında kortikosteroid kullanımı birçok yan etkiye neden olabilmektedir. Kortikosteroidlerin yan etkileri Tablo 1'de gösterilmiştir (12). Steroide bağlı komplikasyonların insidansı; posttransplant hi-pertensiyon için %15, posttransplant diabetis melli-tus için %10, periferik kemik kırığı için %2, avaskü-ler nekroz için %8 ve katarak için %22 olarak tahmin edilmiştir. Bütün bu komplikasyonların 50 hasta için 10 yıllık maliyeti 265,900 ABD doları olarak hesap¬lanmıştır (13). Böbrek naklinde, mikofenolat mofetil gibi yeni immünosüpresiflerin kullanıma girmesiyle ve steroidin özellikle yan etkileri nedeniyle steroid içermeyen immünosüpresif protokoller gündeme gelmiştir. Hızla çoğalan hücreler DNA sentezi için gerekli olan pürin bazına ihtiyaçları vardır. Pürin sentezi de nova veya "salvage" yol ile sentezlen-mektedir. Labarotuvar çalışmaları lenfositlerin pürin sentezi için tama yakın de nova pürin sentezine ih¬tiyacı olduğunu göstermiştir (14). Mikofenolik asit (MPA), mikofenolat mofetilin (MMF) ana maddesi olup, Penicillum breviocompactum ve benzeri fun-guslar fermantasyonu sonucunda elde edilmiş bir üründür ve ilk defa 1893 yılında Gosio ve arkadaşları tarafından keşfedilmiş olup, 1969 yılında inozin monofosfat dehidrogenez (IMPDH) enzimini inhibe ettiği gösterilmiştir (15,16). IMPDH enzimi pürin sentezinde görev alan bir enzim olup, bu enzimin engellenmesiyle guanozin nükleotid oluşumu azal¬maktadır. Bütün bunların sonucunda da DNA sente¬zi ve hücre bölünmesi etkilenmektedir (17).
FULL TEXT (PDF): 
PDF icon arastrmx_172977_17_pp_25-28.pdf
  • 1
25-28
  • Turkish

REFERENCES

References: 

1. Schulak JA. Steroid immunosuppression in kidney transplantation: a passing era. J Surg Res 2004;117(1):154-62.
2. Fauci AS. The effect of hydrocortisone on the kinetics of nor¬mal human lymphocytes. Blood 1975;46:235-243.
3. Almawi WY, Hadro ET, Strom TB. Evidence that glucocorti-costeroid-mediated immunosuppressive effects do not invol¬ve altering second messenger function. Transplantation 1991;52:133-140.
4. Vacca A, Felli MP, Farina AR et al. Glucorticoid receptor-mediated suppression of the interleukin-2 gene expression thro¬ugh impairmant of the cooperativity between nuclear factor of activated T cells and AP-1 enhancer elements. J Exp Med 1992;175:637-646.
5. Barnes PJ, Adcock I, Anti-inflammatory actions of steroids: mo¬lecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993;14:436-441.
6. Scheinman RI, Gualberto A, Jewell CM, et al. Characterizati¬on of mechanisms involved in transrepression of NF-kB by activated glucocorticoid receptors. Mol Cell Biol 1995;15:943-953.
7. Knudsen PJ, Dinarello CA, Strom TB. Glucocorticoids inhibit transplantational and post-transcriptional expression of inter-
leukin-1 in U937 cells. J Immunol 1987;39:4129-4134.
8. Zanker B, Walz G, Wieder KJ, et al. Evidence that glucocor-ticoids block expression of the human interleukin-6 gene by accessory cells. Transplantation 1990;183-188.
9. Waage A, O. Bakke O. Glucocorticoids suppress the produc-
Steroid Toxicity and Mycophenolate Mofetil Therapy in Renal Transplant Patients
tion of tumor necrosis factor by lipopolysaccharide-stimula-ted human monocytes. Immunology 1998;68:299-302.
10. Vacca A, Martinotti S, Screpanti I et al. Transcriptional regu¬lation of the interleukin-2 gene by glucocorticoid hormones. J Biol Chem 1990;265:8075-8080.
11. Arya SK, Wong-Staal, Gallo RC. Dexamethosone-mediated inhibition of human T cell growth factor and Â-interferon messenger RNA. J Immunol 1984;133:273-276.
12. Lerut JP. Avoiding steroids in solid organ transplantation. Transpl Int 2003;16(4):213-224.
13. Veenstra DL, Best JH, Hornberger J, et al. Incidence and long-term cost of steroid-related side effects after renal trans¬plantation. Am J Kidney Dis 1999;33:829-839.
14. Land W, Vincenti F. Toxicity-sparing protocols using mycop-henolate mofetil in renal transplantation. Transplantation 2005;80(2 Suppl):221-34.
15. Gosio B. Sperimentate su culture pure di bacilli del carbonc-hio demonstrarano notevole potere antisettica. C R Acad Med
Torino 1893;61:484-489.
16. Franklin TJ, Cook JM. The inhibition of nucleic acid synthe¬sis by mycophenolic acid. Biochem J 1969;113:515-524.
17. Sollinger HW. Mycophenolates in transplantation. Clin Trans¬plant 2004;18(5):485-92.
18. Carr SF, Papp E, Wu JC, et al. Characterization of human type
I and type II IMP dehydrogenases. J Biol Chem 1993;268:272-
286.
19. Eugui EM, Almquist SJ, Muller CD, et al. Lymphocyte-selecti¬ve cytostatic and immunosuppressive effects of mycopheno-lic acid in vitro: role of deoxyguanosine nucleotide depleti¬on. Scand J Immunol 1991;33:161-173.
20. Allison AC, Eugui EM. Mechanisms of action of mycopheno-late mofetil in preventing acute and chronic allograft rejecti¬on. Transplantation 2005;80(2 Suppl):181-90.
21. Bullingham RE, Nicholls AJ, Kamm BR. Clinical pharmacoki-netics of mycophenolate mofetil. Clin Pharmacokinet
1998;34:429-455.
22. Sollinger HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.
Transplantation 1995;60:225-232.
23. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combi¬ned with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995;345:1321-1326.
24. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophe-nolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadave¬ric renal transplantation. Transplantation 1996;61:1029-1037.
25. Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C for the International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renal al-lograft recipients: a pooled efficacy analysis of three rando¬mized, double-blind, clinical studies in prevention of rejecti¬on. Transplantation 1997;63:39-47.
26. Ahsan N, Hricik D, Matas A, et al. Prednisone withdrawal in kidney transplant recipients on cyclosporine and mycophe-
nolate mofetil—a prospective randomized study. Steroid With¬drawal Study Group. Transplantation 1999;68:1865-1874.
27. Kasiske BL, Chakkera HA, Louis TA, et al. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantati¬on. J Am Soc Nephrol 2000;11:1910-1917.
28. Pascual J, Quereda C, Zamora J, et al. Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy with a calcineurin inhibitor and mycophenolate mofetil: a meta-analysis of ran¬domized, controlled trials. Transplantation 2004;78:1548-
1556.
29. Squifflet J-P, Vanrenterghem Y, van Hooff JP et al. and the European Tacrolimus/MMF Transplantation Study Group. Sa¬fe withdrawal of corticosteroids or mycophenolate mofetil: results of a large, prospective, multicenter, randomized
study. Transplant Proc 2002;34:1584-1586.
30. Vanrenterghem Y, Lebranchu Y, Hene R, et al. Double-blind comparison of two corticosteroid regimens plus mycopheno-late mofetil and cyclosporine for prevention of acute renal al-
lograft rejection. Transplantation 2000;70(9):1352-1359.
31. Puig I, Mari JM on behalf of the Spanish Group of the Cell-Cept Study. Induction treatment with mycophenolate mofetil, cyclosporine, and low-dose steroids with subsequent early withdrawal in renal transplant patients: results of the Spanish
Group. Transplant Proc 1999;31:2256-2258.
32. Smak Gregoor PJ, de Sevaux RGL, Ligtenberg G et al. With¬drawal of cyclosporine or prednisone six months after kid¬ney transplantation in patients on triple drug therapy: a ran¬domized, prospective, multicenter study. J Am Soc Nephrol
2002;13:1365-1373.
33. Sola E, Alferez MJ, Cabello M et al. Low-dose and rapid ste¬roid withdrawal in renal transplant patients treated with tac-rolimus and mycophenolate mofetil. Transplant Proc
2002;34:1689-1690.
34. Matas AJ, Ramcharan T, Paraskevas S, et al. Rapid disconti¬nuation of steroids in living donor kidney transplantation: a
pilot study. Am J Transplant 2001;1:278-283.
35. Khwaja K, Asolati M, Harmon J, et al. Outcome at 3 years with a prednisone-free maintenance regimen: a single-center experience with 349 kidney transplant recipients. Am J Trans¬plant 2004;4:980-987.
36. Vincenti F, Monaco A, Grinyo J, et al. Multicenter randomi¬zed prospective trial of steroid withdrawal in renal transplant recipients receiving basiliximab, cyclosporine microemulsion and mycophenolate mofetil. Am J Transplant 2003;3:306-311.
37. Ter Meulen CG, van Riemsdijk I, Hene RJ, et al. Steroid-with¬drawal at 3 days after renal transplantation with anti-IL-2 re¬ceptor [alpha] therapy: a prospective, randomized, multicen-
ter study. Am J Transplant 2004;4:803-810.
38. Rostaing L, Cantarovich D, Mourad G, et al. Corticosteroid-Free Immunosuppression with Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, and Daclizumab Induction in Renal Transplantation.
Transplantation 2005;79:807-814.
39. Land W, Vincenti F. Toxicity-sparing protocols using mycop-henolate mofetil in renal transplantation. Transplantation
2005;80(2 Suppl):S221-34.

Thank you for copying data from http://www.arastirmax.com