You are here

Home » Content

Renal Transplantasyonda mTOR İnhibitörleri ve Mikofenolat Mofetilin Kombine Kullanımı

Combination Therapy of mTOR Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation

Journal Name:

  • Türk Nefroloji, Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi

Publication Year:

  • 2008
Author NameUniversity of AuthorFaculty of Author
Bookmark/Search this post with
Abstract (Original Language): 
Böbrek transplantasyonunda kullanılan immüno-süpresif tedavide son 30 yıl içerisinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. Bir kalsinörin inhibitörü (KNİ) olan siklosporinin (CsA) kullanıma girmesi ile akut rejeksiyon sıklığında ve erken dönem greft sağkalı-mında önemli iyileşmeler kaydedilmiştir. Bunun ardından bir başka KNİ olan takrolimus (Tak) kullanıma girmiş, azatioprin yerine ise mikofenolat mofetil (MMF) yaygın bir şekilde tercih edilmeye başlamış, indüksiyon amacıyla kullanılabilecek çeşitli ilaçlar geliştirilmiştir. Günümüzde böbrek transplantasyonu sonrasında en sık tercih edilen ilaç kombinasyonun¬da KNİ, MMF ve steroidler yer almaktadır. Bu yakla¬şımla erken dönem greft sağkalımında elde edilen olumlu sonuçlara karşın, geç dönem greft sağkalımında tatmin edici boyutta iyileşme elde edilememiştir. Geç dönem greft kaybının ana nedenleri ara¬sında immünolojik faktörler, nonimmünolojik fak¬törler ve aşırı immünosüpresyona bağlı fırsatçı en¬feksiyonlar (örneğin polyoma BK virüs nefropatisi) ve malignite sayılabilir. Nonimmünolojik faktörler arasında posttransplant diyabet, dislipidemi, hiper¬tansiyon ve obezite yer alır. KNİ ise bir yandan bu sözünü ettiğimiz nonimmunolojik faktörlerin oluşumuna neden olarak veya ağırlaşmasını sağlayarak, öte yandan ise "kronik KNİ toksisitesi" olarak adlan¬dırdığımız kronik vaskülopati ve interstisyel fibrozis gelişimine neden olarak, kronik renal disfonksiyona katkıda bulunmakta, bu olumsuz etki sadece böbrek transplant hastalarında değil diğer organ alıcılarında da görülmektedir. KNİ ile sağlanan erken dönemde- ki iyi sonuçlara karşın, bu ilaçların geç dönemde ne¬den olduğu olumsuz etkiler transplantasyon ile ilgi¬lenen hekimleri ikileme sürüklemiş ve bir şekilde KNİ'nin olumsuz etkilerini ortadan kaldıracak arayışlara yöneltmiştir (1-5). Bu bağlamda KNİ'nin hiç kullanılmaması, erken dönemde doz azaltılması ve¬ya kesilmesi, KNİ ile tedaviye başlayıp sonradan başka bir ilaca değişim yapılması ve eskiden önerilenlerden daha düşük dozlarda kullanılması gibi yaklaşımlar denenmiştir. KNİ'yi hiç kullanmadan MMF ile birlikte mTOR (mammalian target of ra-pamycin) inhibitörlerinin kullanımı da bu yaklaşım¬lardan biridir. Son yıllarda sirolimus (SRL) ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri birer antiproliferatif ajan olarak yaygın bir şekilde kullanıma girmiştir. Özellikle SRL, nefrotoksik olmayan ve güçlü bir immünosüpresif ilaç iddiasıyla CsA ve Tak ile birlikte birçok klinik çalışmada test edilmiştir. Transplantasyonda SRL'nin keşfi ile yapılan hayvan modellerinde nefrotoksisite-nin gözlenmemesi; insan için de renal fonksiyonla¬ra minimal etkiyle iyi bir immünosüpresyonun sağ¬lanabileceği beklentisi yaratmıştır. Ancak, özellikle CsA ve SRL bazlı US Çok Merkezli Çalışması'nda, SRL ile tedavi edilen hastalarda akut rejeksiyon oranlarında belirgin düşüşe rağmen, 6. ve 12. ayda daha yüksek kreatinin değerleri gözlenmiştir (6). Başka araştırmalar SRL ve CsA arasında, CsA doku konsantrasyonunu artıran farmakolojik bir etkileşim olduğunu ortaya koymuştur (7). Tak ve SRL kombinasyonu da çeşitli çalışmalarla test edilmiştir. Galon ve arkadaşları tarafından yapılan yakın zamanlı bir prospektif çalışmada, steroid içermeyen Tak/SRL ve Tak/MMF protokolleri karşılaştırılmıştır (8). Üç yıl sonunda Tak/SRL kolunda, greft sağkalımı ve greft fonksiyonları belirgin derecede düşük bulunmuştur. Tersini öne süren çalışmalar olsa da genel olarak, KNİ/SRL kombinasyonunun ideal bir immünosüpre-sif kombinasyon olarak kullanılabilmesi için etkinlik ve yan etki profilini daha iyi tanımlayacak uzun sü¬reli çalışmalara gereksinim olduğu söylenebilir. Son yıllarda, başlangıçtan itibaren KNİ kullan-maksızın, MMF/SRL kombinasyonu da bir seçenek olarak düşünülmüştür. Bunun nedeni, nonnefrotok-sik bir rejimle renal transplantasyonda yeterli immü-nosüpresyonun sağlanabilmesi ve akut rejeksiyon ataklarının önlenebilmesi ümididir. Bilindiği gibi MMF de novo pürin sentezini inhibe etmekte, mTOR inhibitörleri de hücrelerde G1'den S fazına dönüşümü önleyerek antiproliferatif etki göstermek¬tedir. Aynı zamanda her iki ajanın da düz kas ve fib-roblast proliferasyonunun potent inhibitörleri oldu¬ğu saptanmıştır (9,10). Bu nedenle her iki ilacın bir¬birlerini tamamlayıcı immünosüpresif etkileri olabi¬lir. Bu yazıda bu yaklaşımın etkinliği ve güvenilirliği tartışılacaktır.
FULL TEXT (PDF): 
PDF icon arastrmx_172977_17_pp_33-38.pdf
  • 1
33-38
  • Turkish

REFERENCES

References: 

1. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas T, et al. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked dec¬rease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplantation 2004;4:378.
2. Nankivell B, Borrow R, Fung Cl, et al. The natural history of chronic allograft nephropathy. NEJM 2003;349:2326-4.
3. Nankivell B, Borrow R, Fung Cl, et al. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: Longitudinal assessment by protocol histo¬logy. Transplantation 2004;78:557.
4. Falkenhain ME, Cosio FG, Sedmak DD. Progressive histolo-gic injury in kidneys from heart and liver transplant recipients receiving CsA. Transplantation 1996;62:364.
5. Ojo AO, Held PJ, Port FK, et al. Chronic renal failure after trans¬plantation of a nonrenal organ. N Engl J Med 2003;349:931.
6. Kahan BD: Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: A randomized multicenter study. The Rapamune US Study Group. The Lan¬cet 2000;356:194-202.
7. Podder H, Stepkowski SM, Napoli KL, et al. Pharmacokinetic interactions augment toxicities of sirolimus/cyclosporine
combinations. J Am Soc Nephrol 2001;12:1059-71.
8. Gallon LG, Winoto J, Chhabra D, et al. Long-Term Renal Transplant Function in Recipient of Simultaneous Kidney and Pancreas Transplant Maintained With Two Prednisone-Free Maintenance Immunosuppressive Combinations: Tacroli-mus/Mycophenolate Mofetil Versus Tacrolimus/Sirolimus. Transplantation 2007;83(10):1324-9.
9. Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. Distinct mechanisms of suppression of murine T cell activation by the related mac-rolides FK-506 and rapamycin. J Immunol 1990;144:251-58.
10. Saunders RN, Metcalfe MS, Nicholson ML. Rapamycin in transplantation: A review of the evidence. Kidney Int 2001;59:3-16.
11. Zatz R, Noronha IL, Fujihara CK. Experimental and clinical rationale for use of MMF in nontransplant progressive nep-
hropathies. Am J Physiol 2002;283:1167-75.
12. Shihab FS, Bennett WM, Yi H, et al. Mycophenolate mofetil
ameliorates arteriolopathy and decreases transforming growth factor-1 in chronic cyclosporine nephrotoxicity. Am J
Transplant 2003;3:1550-59.
13. Ikonen TS, Gummert JF, Hayase M, et al. Sirolimus (rapamy-cin) halts and reverses progression of allograft vascular disea¬se in non-human primates. Transplantation 2000;70:969-975.
14. Dodge IL, Demirci G, Strom TB, et al. Rapamycin induces transforming growth factor-B production by lymphocy-
tes.Transplantation 2000;70:1104-06.
15. Jolicoeur EM, Qi S, Xu D, et al. Combination therapy of mycophenolate mofetil and rapamycin in prevention of chro¬nic renal allograft rejection in the rat. Transplantation.
2003;75(1):54-9.
16. Picard N, Premaud A, Rousseau A, et al. A comparison of the effect of ciclosporin and sirolimus on the pharmokinetics of mycophenolate in renal transplant patients. Br J Clin Pharma¬col 2006;62(4):477-84.
17. Vu MD, Qi S, Xu D et al. Synergistic effects of mycopheno-late mofetil and sirolimus in prevention of acute heart, pan¬creas, and kidney allograft rejection and in reversal of ongo¬ing heart allograft rejection in the rat. Transplantation
1998;66:1575-80.
18. Kreis H, Cisterne JM, Land W et al.Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplanta¬tion 2000;69:1252-60.
19. Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C, et al. Kidney transplan¬tation without calcineurin inhibitor drugs: A prospective ran¬domized trial of sirolimus vs. CsA. Transplantation
2002;74:1070-76.
20. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novo kidney transplantation without use of calcineurin inhibitors preser¬ves renal structure and function at two years. Am J Trans¬plantation 2004;4:1776.
21. Flechner SM, Goldfarb D, Solez K, et al. Kidney transplanta¬tion with sirolimus and mycophenolate mofetil-based immu-nosuppression: 5-year results of a randomized prospective trial compared to calcineurin inhibitor drugs. Transplantation
2007;83:883-92.
22. Lo A, Egidi M, Gaber L, et al. Comparison of sirolimus-based CNI sparing and CNI-free regimens in cadaver renal trans¬plantation. Transplantation 2004;77:1228-35.
23. Hamdy AF, El-Agroudy AE, Bakr MA, et al. Comparison of si-rolimus with low-dose tac versus sirolimus-based calcineurin inhibitor-free regimen in live donor renal transplantation. Am
J Transplantation 2005;5:2531.
24. Webster A, Lee VW, Chapman JR, et al. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immuno-suppression of kidney transplant recipients: A systematic re¬view and meta-analysis of randomized trials. Transplantation
2006;81:1234.
25. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation: A randomi¬zed trial comparing sirolimus and tac. Am J Transplantation
2006;6:514.
26. Flechner SM, Feng J, Mastroianni B, et al. The effect of 2-gram vs. 1-gram concentration controlled MMF on renal transplant outcomes using sirolimus based calcineurin inhibi¬tor drug-free immunosuppression. Transplantation 2005;79: 926.
27. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbaş A, et al. SYMPHONY: Comparing standard immunosuppression to low-dose cyclos-porine, tacrolimus, or sirolimus in combination with MMF, daclizumab and corticosteroids in renal transplantation.
Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi
37
0 Combination Therapy of mTOR Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation
World Transplant Congress Abstract No: 49. Am J Transplant
2006;6:83.
28. Cravedi P, Noris M, Remuzzi G. Report of the First World Transplant Congress Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:393-400.
29. Srinivas TR, Schold JD, Guerra G, et al. Mycophenolate Mo-fetil/Sirolimus Compared to Other Common Immunosup-pressive Regimens in Kidney Transplantation. Am J Trans¬plant 2007;7:586-594.
30. http://www.wyeth.com/ClinicalTrialListings.
31. http://www.wyeth.com/ClinicalTrialListings.
32. McTaggart RA, Gottlieb D, Brooks J, Bacchetti P, Roberts JP,
Tomlanovich S, Feng S: Sirolimus prolongs recovery from de¬layed graft function after cadaveric renal transplantation. Am
J Transplant 2003;3:416-23.
33. Chang GJ, Mahanty HD, Vincenti F, Freise CE, Roberts JP, Ascher NL, Stock PG, Hirose R: A calcineurin inhibitor-spa¬ring regimen with sirolimus, sirolimus, mycophenolate mofe-til, and anti-CD25 mAb provides effective immunosuppressi-on in kidney transplant recipients with delayed or impaired
graft function. Clin Transplant 2000;14:550-54.
34. Letavernier E, Pe'raldi M-N, Pariente A, Morelon E, Legendre C. Proteinuria following a switch from calcineurin inhibitors to sirolimus. Transplantation 2005;80:1198-03.
35. Saurina A, Campistol JM, Piera C, Diekmann F, Campos B, Campos N, de las Cuevas X, Oppenheimer F. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in chronic allograft dysfunction: changes in glomerular haemodynamics and pro-
teinuria. Nephrol Dial Transplant 2006;21:488-93.
36. Ruiz JC, Campistol JM, Sanchez-Fructuoso A, Rivera C, Oliver J, Ramos D, Campos B, Arias M, Diekmann F: Increase of proteinuria after conversion from calcineurin inhibitor to si-rolimus-based treatment in kidney transplant patients with chronic allograft dysfunction. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3252-57.
37. Watson CJ, Firth J, Williams PF, et al. A randomized control¬led trial of late conversion from CNI-based to sirolimus-based immunosuppression following renal transplantation. Am J
Transplantation 2005;5:2496.
38. Stallone G, Infante B, Schena A, et al. Rapamycin for treat-
ment of chronic allograft nephropathy in renal transplant pa¬tients. J Am Soc Nephrol 2005;16:3755.
39. Bumbea V, Kamar N, Ribes D, Esposito L, Modesto A, Gui-tard J, Nasou G, Durand D, Rostang L: Long-term results in renal transplant patients with allograft dysfunction after switching from calcineurin inhibitors to sirolimus. Nephrol
Dial Transplant 2005;20:2517-23.
40. Skhiri H, Morelon E, Noel L-H, Mamzer-Bruneel M-F, Legen-dre C, Peraldi M-N, Kreis H. Unusual post-transplantation re¬currence of focal segmental glomerulosclerosis which resol¬ved with cyclosporine but not with sirolimus. Transplant Int
2005;8:458-60.
41. Letavernier E, Bruneval P, Mandet C, Duong Van Huyen J-P, Pe'raldi M-N, Helal I, Noel L-H, Legendre C: High sirolimus levels may induce focal segmental glomerulosclerosis de no-
vo. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:326-33.
42. Augustine JJ, Knauss TC, Schulak JA, Bodziak KA, Siegel C Hricik DE. Comparative effects of sirolimus and mycopheno-late mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients.
Am J Transplant 2004;4:2001-06.
43. Lipshutz GS, Flechner SM, Govani MV, Vincenti F. BK nep-hropathy in kidney transplant recipients treated with a calci-neurin inhibitor free immunosuppression regimen. Am J
Transplant 2004;4:2132-2134.
44. Dean PG, Lund WJ, Larson TS et al. Wound-healing compli¬cations after kidney transplantation: A prospective, randomi¬zed comparison of sirolimus and tacrolimus. Transplantation
2004;77:1555-61.
45. Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, et al. Maintenance im-munosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is asso¬ciated with a reduced incidence of de novo malignancies.
Transplantation 2005;80:883.
46. Campistol JM, Eris J, Oberbauer R, et al. Sirolimus Therapy After Early Cyclosporine Withdrawal Reduces the Risk for Cancer in Adult Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol
2006;17:581.
47. Stallone G, Schena A, Infante B et al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients. N Eng J Med
2005;352:1317-23.

Thank you for copying data from http://www.arastirmax.com